引言

自1975年小鼠杂交瘤技术问世以来，全球已经有超过一百种单克隆抗体获得批准上市。单抗已成为肿瘤治疗的重要工具，但随着研究的深入，科学家发现传统单抗的分子量（约150kDa）限制了其深入致密肿瘤组织的能力，难以支持日益精细的科学实验和药物研发。单克隆抗体在空间位阻、免疫原性及血脑屏障穿透能力等方面的缺陷逐渐显现，迫使科学家寻找更小型的抗体方案。纳米抗体凭借其优异的理化特性和多方位性能，成为传统抗体的有力替代品。

纳米抗体的结构与特性

纳米抗体，又称单域抗体或VHH抗体，来自于羊驼、单峰驼及一些软骨鱼类的重链抗体。它的晶体结构为4nm×25nm×3nm，分子量仅为传统抗体的1/10，约12-14kDa，是最小的完整抗原结合片段。尽管分子量小，纳米抗体仍保留了完整的抗原结合能力，其特殊结构确保了其高亲水性，具有良好的水溶性和稳定性。与传统抗体相比，纳米抗体的CDR3区域更长，能够有效识别隐藏的抗原表位，从而提高了其抗原特异性。

纳米抗体的筛选与制备

纳米抗体的制备通常通过构建噬菌体库并筛选高性能抗体来进行。首先，将特定的抗原与佐剂混合，注入骆驼科动物中，构建免疫文库。接着，通过RT-PCR提取mRNA，再克隆至噬菌体表面蛋白基因中，最终形成包含VHH基因片段的文库。经过多轮“吸附-洗脱-扩增”的筛选过程，研究者可以逐步富集出与目标抗原特异性结合的噬菌体并进行初步筛选。

纳米抗体的应用

纳米抗体以其卓越的组织穿透能力和小分子特性，特别适合于实体瘤的治疗。它们可以与其他蛋白或效应结构域进行工程化改造，如双特异性纳米抗体、多特异性纳米抗体、纳米抗体-ADC等。此外，纳米抗体还可以与化疗药物、光敏剂等结合，拓宽在肿瘤治疗中的应用前景。

基于纳米抗体的靶向递送系统，例如抗PD-L1的纳米抗体与转铁蛋白受体结合肽共同修饰的载体，可以显著提升靶向递送的效率，增强药物的穿透能力，为精准医学提供新的研究工具。

基于纳米抗体的CAR细胞治疗

纳米抗体在CAR细胞治疗中显示出令人瞩目的优势。由于它们的稳定性和低免疫原性，众多实体瘤相关的抗原已经成功应用于基于纳米抗体的CAR细胞疗法。例如，已针对VEGFR2、HER2等多种抗原开发出相应的治疗方案。

截至2025年3月，全球已有4款纳米抗体获得上市批准，包括Caplacizumab、Ozoralizumab、Envafolimab和Ciltacabtageneautoleuce。这些产品展示了纳米抗体在生物医药领域的巨大潜力。

未来展望

自从三十多年前纳米抗体被意外发现以来，凭借其卓越的优势，纳米抗体在生物医药研发和基础研究中展现出指数级增长的趋势。在未来，纳米抗体将继续作为“生物技术导弹”在肿瘤治疗和诊断工具中发挥重要作用。

作为纳米抗体研发的领军品牌，尊龙凯时将凭借其成熟的抗体服务经验，实现纳米抗体药物的早期发现与人源化定制服务。期待与您一同在纳米抗体领域开创更广阔的未来。