编者按：单细胞多组学技术以极高的精度和深度，彻底转变了我们对复杂疾病的理解。通过整合单个细胞的染色质可及性、转录和翻译水平，此技术能够揭示传统方法难以捕捉的细胞异质性和分子机制。新的研究利用单细胞核RNA测序和ATAC测序，深入剖析胶质母细胞瘤（GBM）的内部结构，发现关键转录因子AP-1和BACH1在细胞状态转变中的重要作用，不仅揭示了GBM的高度异质性，也为个性化治疗奠定了坚实基础。

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度侵袭性的脑肿瘤，患者的预后极差，中位生存期不足15个月。为了开创更有效的治疗方案，研究人员采用单细胞核RNA测序和单细胞ATAC测序，对配对的GBM患者样本进行了分析，构建了细致的细胞类型图谱，揭示了GBM内部的显著异质性和不同细胞类型的基因表达模式。总体而言，本研究为理解GBM的细胞异质性及其分子机制提供了新的视角，并为个性化治疗策略奠定了基础。

文章详情

文章题目：Single-cell multi-omics sequencing uncovers region-specific plasticity of glioblastoma for complementary therapeutic targeting 中文题目：单细胞多组学测序揭示胶质母细胞瘤的区域特异的可塑性及其互补治疗靶标 发表时间：2024年11期 期刊名称：Science Advances 影响因子：11.7 实验平台：单细胞核转录组测序 + ATAC测序 DOI：10.1126/sciadv.adn4306

研究结果

1. 配对GBM患者组织的单细胞多组学谱型：为揭示GBM的异质性，研究人员使用单细胞RNA测序（snRNA-seq）和单细胞ATAC测序（snATAC-seq），分析了配对的GBM患者样本。通过整合这两种技术，研究团队构建了详细的细胞类型图谱，展示了不同细胞类型的基因表达和染色质可及性特征，为个性化医疗提供了新的视角。

2. 细胞类型特异性调控GBM中的染色质可及性：研究人员结合snRNA-seq和snATAC-seq，鉴定出52,485个具有高度细胞类型特异性的基因相关顺式调控元件（gl-CREs），强调了远端调控元件在细胞类型特异性基因表达中的重要性。

3. 浸润至周边脑组织的恶性细胞具有独特的转录组特征：GBM细胞浸润至周边脑组织（PTB）后，表现出较弱的泛癌特征，且在代谢和增殖上不活跃，进一步的转录组分析显示，PTB中的细胞诱导与神经元发育相关的基因，表明健康脑区域的微环境对其具有显著影响。

4. 多样化的转录因子驱动GBM细胞状态：本研究发现患者间及同一患者肿瘤核心区（TC）和PTB区域之间的明显异质性，OPC-like细胞在PTB中的比例增加，AC-like细胞减少，鉴定出数十种状态特异性转录因子（TFs），如GFI1和FOXK1，显示AP-1可能为关键因素。

5. PTB区域中AP-1活性下降而BACH1活性增加：单细胞水平比较PTB_G和TC_G中AP-1的活性，发现AP-1在TC_G中活跃而在PTB_G中显著下降，区域表现出异质性。同时，BACH1在PTB_G中的活性高于TC_G，提示其可能由远端增强子调控，暗示AP-1与BACH1之间可能存在互补关系。

6. GBM细胞侵袭过程中的动态转录组调控：研究构建了伪时间轨迹，揭示GBM细胞在浸润时如何改变转录组，结果表明，AP-1活性在轨迹发展的过程中显著下降，而BACH1则逐渐增加，这些变化使侵润细胞获得了更多神经元样的迁移能力。

7. 靶向AP-1和BACH1的联合疗法：研究者测试了双重靶点抑制（AP-1和BACH1）是否会产生协同肿瘤抑制效果。在体外实验中，GBM细胞系U251经shRNA介导的BACH1敲低和ERK1/2抑制剂ulixertinib处理后，有效抑制了细胞增殖及迁移，体内实验也证实了联合治疗显著改善了肿瘤控制并延长了生存期。

主要结论

本研究收集了来自肿瘤核心（TC）与周边脑组织（PTB）的配对样本，结果显示，浸润至PTB的肿瘤细胞在转录组水平上更类似于少突胶质细胞前体细胞而非星形胶质细胞。肿瘤基因组中的远端调控区域及特定转录因子可能是区域异质性的潜在决定因素。特别是激活蛋白1（AP-1）在所有GBM状态下均活跃，但随着肿瘤从核心向周边迁移，其活性逐渐下降，而另一转录因子BACH1则呈现相反趋势。联合抑制AP-1和BACH1显示出在小鼠模型中延缓肿瘤进展的显著效果，表明针对肿瘤内部及其远端区域异质性的联合治疗具有良好的协同效应，值得在未来深入研究与应用。

参考文献：Wang, X. et al. “Single-cell multi-omics sequencing uncovers region-specific plasticity of glioblastoma for complementary therapeutic targeting” Science Advances vol. 10, 47 (2024): eadn4306。

尊龙凯时致力于推动生物医疗领域的创新与发展，为科学研究提供有力支持。